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多巴胺替代法：聚乙二醇修饰二维纳米材料助力帕金森病治疗

2022-08-31 09:56:31 来源：科技日报

目前临床上对帕金森病最常用的治疗方法就是多巴胺的替代法。除了药物治疗外，目前科研人员也在探索一些新疗法治疗帕金森病，如免疫疗法、干细胞治疗等。聚乙二醇修饰的二维纳米材料也可作为新型的无药物制剂，对帕金森病起到治疗作用。

近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室薛雪研究员团队联合中国科学院过程工程研究所马光辉院士、魏炜研究员团队通过研究，用聚乙二醇(PEG)修饰二维纳米材料P-sheet，使其停留在神经细胞表面而不被内化，最大程度与神经细胞膜结合，并通过调控细胞膜上的一种名为酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的磷脂，引起下游级联反应，从而从根本上抑制神经元丧失，有效缓解帕金森病运动功能障碍。相关研究论文近日在线发表于国际期刊《今日纳米》。

帕金森病传统疗法效果有局限

目前，我国有约300万名帕金森病患者，据世界卫生组织专家预测，到2030年，我国帕金森病患者数量将达到500万人。目前可用的治疗方法只能改善症状，但无法阻止疾病的恶化。

“脑分泌的多巴胺细胞减少和脑内多巴胺浓度降低是帕金森病的发病机制。这会导致患者出现震颤、步伐异常、动作缓慢等运动症状和抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退、便秘等非运动症状。”中国帕金森病一站式诊疗中心暨中国帕金森病诊疗培训基地天津市环湖医院中心负责人陈蕾主任介绍。

目前临床上最常用的治疗方法就是多巴胺的替代法，帕金森病患者通过服用左旋多巴制剂，来补充脑内多巴胺的不足。“左旋多巴是多巴胺的前体物质，被细胞摄取之后可代谢为多巴胺。”薛雪解释道。服用左旋多巴制剂后，帕金森病患者的症状会得到明显改善。

然而补充多巴胺只是治标，它不能从根本上阻止神经元的损伤，而且随着帕金森病的进程，还可能有引起患者出现“开关现象”和“剂末现象”等的副作用。

陈蕾解释，“开”表现为尽管未加用任何相关治疗，患者却突然活动正常，肢体僵硬消失，可以活动自如;“关”则主要表现为帕金森病患者会突然出现肢体僵直，比如走路时突然迈不开步子，举步维艰。出现“开关现象”，帕金森病患者就会在“开”与“关”之间来回转换，苦不堪言。

而“剂末现象”也是帕金森病常见的并发症，药物有效时间会逐渐缩短，甚至服药后药效只能维持1—2小时。“它的发生与左旋多巴制剂使用的剂量和使用时间有关系，随着药物使用的剂量的增大和时间的增长，就会逐渐出现这种并发症。”陈蕾说。

除了药物治疗外，目前科研人员也在探索一些新疗法治疗帕金森病。

“目前比较受关注的是免疫疗法。”薛雪解释，当畸形的α-突触核蛋白聚集，就会破坏脑细胞的内部运作，导致帕金森病等由大脑损伤引发的认知障碍。科研人员通过针对α-突触核蛋白制备疫苗或单克隆抗体对该病进行靶向治疗。“但目前免疫疗法成本较高，而且脱靶率很高，因此并没有达到对帕金森病很好的治疗效果。”文章第一作者、薛雪研究团队的黄丽文博士介绍。

此外，还有科研人员尝试用干细胞治疗帕金森病。日本京都大学的研究小组于今年7月30日宣布了世界上首例利用干细胞治疗帕金森病的人体试验。研究人员计划将500万个诱导多能干细胞(iPS)注射到患有帕金森病的病人大脑中，来自健康捐赠者的诱导多能干细胞将发展成能够产生多巴胺的脑细胞。但是这种疗法会出现免疫排斥反应，存在形成畸胎瘤的风险，干细胞的获取也存在伦理争议。

纳米材料为治疗帕金森病提供新策略

在传统的纳米药物中，纳米材料多作为载体的角色出现，这种纳米药物包装过程比较繁琐，不利于实现量产。然而纳米材料不仅是递送药物和基因的良好载体，一些纳米材料还表现出神经保护作用。

“我们想通过一种比较简单方式，即把纳米材料本身作为药物，然后通过一定的机制作用于细胞，从而产生治疗作用。”薛雪说。

目前已知，二维纳米材料与生物膜相互作用后可形成影响生物膜功能的结构，驱动膜磷脂发生一系列的变化。在帕金森病中，细胞的脂质代谢是紊乱的。因此，联合团队希望通过特异性改变膜磷脂代谢，起到缓解帕金森病的作用。

而且二维纳米材料是薄片状物质，可以直接与细胞膜进行相互作用，进而减少用药过程中，细胞的代谢、传递和释放所致的疗效损失。

联合团队成功探索了P-sheet与神经细胞膜的强相互作用，并通过实验，证明了P-sheet可有效缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍。此后，进行的病理学实验表明，P-sheet对中脑黑质区域的多巴胺能神经元起到了保护作用。

这一治疗作用被进一步证明是P-sheet与PIP2相互作用后产生特异性富集而引起的。黄丽文介绍，P-sheet通过稳定神经细胞膜磷脂PIP2的代谢，抑制内质网应激和神经元凋亡，最终在体内、体外减轻帕金森病的行为和病理症状。

在有效性和安全性方面，联合团队将这一策略扩展到美国食品药品监督管理局(FDA)批准的临床上可降解的二维材料P-PLLA-sheet，把这种二维材料也制成片状，同时进行了相同的聚乙二醇修饰，最终证明这种二维纳米材料也可以产生同样的疗效。

黄丽文表示，这项研究证明，聚乙二醇修饰的二维纳米材料可作为一系列新型的无药物制剂，对中脑黑质区域的多巴胺能神经元起到非侵入性的治疗作用。这项研究还详细揭示了P-sheet可选择性调节神经退行性疾病相关膜脂质失调的机制。这为一系列二维纳米材料在与磷脂代谢相关疾病中的应用提供了一种有效的治疗策略。

未来治疗帕金森病还得迈过这些“坎”

虽然针对帕金森病的治疗取得了很多进展，但还存在一些难题影响疾病的治疗效果。

首先，对于脑部疾病的治疗，血脑屏障都是一道绕不过的“坎”。“血脑屏障的存在，阻止了绝大部分小分子和大分子的转移，目前已有药物的血脑屏障穿过率也不足5%，严重限制了神经中枢系统疾病的治疗。”薛雪说。

要想解决这个问题，一方面需要增强药物的靶向性，使药物可以特异性地作用于脑细胞。另一方面可以从增加血脑屏障的通过率入手。

“在提高特异性和增加血脑屏障通过率这两方面纳米材料都具有广阔前景。”薛雪举例，在我们的研究中，就可以通过在聚乙二醇链上连接上一些可以靶向脑部的分子伴侣或者配体，同时通过调节纳米材料的大小和表面修饰来增加血脑屏障的通过率。

其次，帕金森病患者的个体症状差异大、变化多，其诊疗尤为复杂。

“一项研究表明，在上海这样的一线城市，帕金森病患者由起病至确诊所需时程的中位时间为10个月，在此过程中误诊率达23.53%。”陈蕾说，帕金森病一旦发生，疾病会随着时间推移而逐渐加重，且帕金森病在早期的疾病进展会快于后期。

薛雪表示，目前缺乏对帕金森病早期精准诊断的有效手段，这需要先了解帕金森病在早期产生的病理变化，并且把这些变化筛选出来，有针对性地研发早期检测探针。纳米材料可以成为检测探针的有力“候选者”，未来帕金森病或可以实现早期诊疗一体化。(记者陈曦)

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